Un equipo de biólogos y un matemático han identificado y caracterizado una red compuesta por 94 proteínas que trabajan juntas para regular el almacenamiento de grasa en la levadura. Esta Red de proteínas de la levadura podría proporcionar conocimientos sobre la obesidad humana.
Se utilizó un enfoque de la combinación de genética, proteómica, computacional, y el análisis fisiológico para definir una red de proteína que regula el almacenamiento de grasa en lalevadura ( Saccharomyces cerevisiae ) "La eliminación de cualquiera de las proteínas da como resultado un aumento de celulas que contienen la grasa, que es análoga a la obesidad ", dice el coautor del estudio Bader Al-Anzi, científico investigador de Caltech.
Los hallazgos, detallados en la edición de mayo de la revista PLOS Computational Biology , sugieren que la levadura podría servir como un organismo de prueba valiosa para el estudio de la obesidad humana.
"Muchas de las proteínas que hemos identificado tienen homólogos de mamíferos, pero los exámenes detallados de su papel en los seres humanos ha sido un reto", dice Al-Anzi. "El campo de investigación de la obesidad se beneficiaría enormemente si un modelo de organismo unicelular como la levadura"
celulas levaduraEl uso de herramientas genéticas, Al-Anzi y su asistente de investigación Patrick ARPP proyectarán una colección de alrededor de 5,000 diferentes cepas de levadura mutante y se identificaron 94 genes que, cuando se retiran, la levadura producida con incrementos en el contenido de grasa, se mide por la cuantificación de las bandas de grasa en capa fina placas cromatografía.
"Una célula de levadura utiliza la mayor parte de su energía para sintetizar la grasa que no se necesita lo hace que en última instancia se ralentiza su crecimiento y reproducción", dice Al-Anzi. Cuando el equipo analizó los productos proteicos de los genes, descubrieron que estas proteínas están unidos físicamente entre sí para formar una amplia red, altamente agrupadas dentro de la célula.
Tal configuración no se puede generar a través de un proceso aleatorio, dice el estudio de coautores Sherif Gerges, un bioinformático de la Universidad de Princeton, y Noé Olsman, y estudiante graduado en la División de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Caltech, que de forma independiente evaluaron los detalles de la red. Y llegó a la conclusión que la red debe haberse formado como resultado de la selección evolutiva.
En las redes a escala humana, tales como Internet, las redes eléctricas y las redes sociales, los nodos más influyentes o críticos son a menudo, pero no siempre, los que son los más conectados.
El equipo se preguntó si la red de almacenamiento de grasa exhibe esta característica, y, si no, si algunas otras características de los nodos se determinan cuáles eran los más crítico. Entonces, podrían preguntar si la eliminación de los genes que codifican los nodos más críticos tendría el mayor efecto sobre el contenido de grasa.
Para examinar esta hipótesis, Al-Anzi buscó la ayuda de un matemático familiarizado con la teoría de grafos, la rama de la matemática que tiene en cuenta la estructura de nodos conectados por aristas o vías. "Cuando me di cuenta de que necesitaba ayuda, cerré mi laptop y me fui a través del campus para el departamento de matemáticas en Caltech," Al-Anzi recuerda.
"Entré en la única puerta de la oficina que estaba abierta en ese momento, y me presenté."
El matemático que Al-Anzi encontró ese día fue Christopher Ormerod, un instructor de Taussky-Todd en Matemáticas en Caltech. Los datos de Al-Anzi picó la curiosidad de Ormerod."Yo estaba especialmente impresionado por el hecho de que las conexiones entre las proteínas en la red no parecían ser al azar", dice Ormerod, que también es co-autor del estudio. "Yo sospechaba que había algo matemáticamente interesante sucediendo en esta red."
Con la ayuda de Ormerod, el equipo creó un modelo informático que sugirió las exposiciones de la red en la grasa de la levadura se conoce como la propiedad del mundo pequeño. Esto es similar a una red social que contiene diversos grupos locales de personas que están vinculados entre sí por amigos comunes, de forma que cualquier persona dentro del grupo puede llegar a través de otra persona a través de un pequeño número de pasos.
Este patrón también se observa en un modelo de red muy conocido en la teoría de grafos, llamado el modelo de Watts-Strogatz. El modelo fue originalmente ideado para explicar el fenómeno de agrupamiento que a menudo es observado en redes reales, pero previamente no se había aplicado a las redes celulares.
Ormerod sugirió que la teoría de grafos podría ser utilizado para hacer predicciones que podrían ser probados experimentalmente. Por ejemplo, la teoría de grafos , dice que los nodos más importantes en la red no son necesariamente los que tienen la mayoría de las conexiones, sino más bien los que tienen la mayoría de las conexiones de alta calidad. En particular, los nodos que tienen muchas conexiones distantes o indirectas son menos importantes que aquellos con conexiones más directas a otros nodos, y, sobre todo, conexiones directas a otros nodos importantes. En la jerga matemática, se dice que estos nodos importantes tienen un alto "puntuación de centralidad."
"En el análisis de redes, la centralidad de un nodo sirve como un indicador de su importancia para la red global", dice Ormerod.
"Nuestro trabajo predice que el cambio de las proteínas con las puntuaciones más altas de centralidad tendrá un mayor efecto en la salida de la red que el promedio", añade. Y de hecho, los investigadores encontraron que la eliminación de las proteínas con las puntuaciones de centralidad más alto predichos producidos por las células de levadura con una banda de grasa mayor que en la levadura cuya menos importante proteínas había sido retirada.
El uso de las puntuaciones de centralidad para medir la importancia relativa de una proteína en una red celular es una salida marcada de cómo las proteínas han sido tradicionalmente visto y estudiado, es decir, como jugadores solitarios, cuyas características son evaluados individualmente.
"Fue una visión muy local de cómo funcionaban las células", dice Al-Anzi. "Ahora nos estamos dando cuenta de que la mayoría de las proteínas son partes de las redes de señalización que realizan tareas específicas dentro de la célula."
En el futuro, los investigadores creen que su técnica podría ser aplicable a redes de proteínas que controlan otras funciones celulares, tales como la división celular anormal, que puede conducir al cáncer.
"Este tipo de métodos podrían permitir a los investigadores determinar qué proteínas son las más importantes para el estudio con el fin de entender las enfermedades que surgen cuando estas funciones son interrumpidas", dice Kai Zinn, profesor de biología en Caltech y autor principal del estudio.
"Por ejemplo, los defectos en el control del crecimiento celular y la división pueden conducir al cáncer, y uno podría ser capaz de utilizar las puntuaciones de centralidad para identificar proteínas clave que regulan estos procesos. Estas podrían ser las proteínas que habían sido pasadas por alto en el pasado, y podría representar nuevas dianas para el desarrollo de fármacos ".
Por: Al-Anzi B, Arpp P, Gerges S, Ormerod C, Olsman N, Zinn K (2015) Experimental and Computational Analysis of a Large Protein Network That Controls Fat Storage Reveals the Design Principles of a Signaling Network.
